¿Qué sucede cuando reemplazas un gen humano con su versión neandertal?

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Acercarse / La diferencia entre los cráneos humanos modernos (izquierda) y los neandertales significa que debe haber algunas diferencias en cómo se desarrollan sus cerebros.

¿Cuáles son las principales diferencias entre los humanos modernos y nuestros parientes más cercanos, los neandertales y los denisovanos? Para los neandertales, no parece haber ningún tipo de diferencia notable. Utilizaron herramientas sofisticadas, crearon arte y se instalaron en entornos muy difíciles. Pero hasta donde sabemos, su población combinada nunca ha sido particularmente alta. Cuando los humanos modernos llegaron a la escena en Eurasia, nuestro número creció, nos expandimos aún más y los neandertales y los denisovanos terminaron desplazados y finalmente se extinguieron.

Con nuestra capacidad para obtener ADN antiguo, ahora hemos echado un vistazo a los genomas de los neandertales y los denisovanos, lo que nos permite hacer una pregunta más específica: ¿podrían algunas de nuestras diferencias deberse a la genética?

Las tres especies son parientes cercanos, por lo que el número de diferencias en nuestras proteínas es relativamente pequeño. Pero un gran equipo de investigación internacional ha identificado uno y lo ha rediseñado en células madre obtenidas de humanos modernos. Y los investigadores encontraron que el tejido neural formado por estas células difiere significativamente del mismo tejido cultivado con la versión humana moderna de este gen.

Una NOVA no realmente super

Como primer paso en su trabajo, los investigadores tuvieron que decidir qué gen apuntar. Como se mencionó anteriormente, los genomas de las tres especies son extremadamente similares. Y la similitud solo aumenta cuando observamos las partes del genoma que codifican proteínas. Otra complicación es que algunas de las versiones de genes que se encuentran en los neandertales todavía se encuentran en una fracción de la población humana moderna. Lo que los investigadores querían hacer era encontrar un gen en el que tanto los neandertales como los denisovanos tuvieran una versión y casi todos los humanos modernos tuvieran otra.

De decenas de miles de genes, encontraron solo 61 que pasaron esta prueba. En lo que eligieron enfocarse se llamó NOVA1. A pesar del nombre explosivo que suena, NOVA1 simplemente fue nombrado después de que se encontró originalmente asociado con el cáncer: Antígeno ventral neuro-oncológico 1. Una mirada a través del árbol genealógico de los vertebrados muestra que los neandertales y los denisovanos comparten una versión de NOVA1 con todo, desde otros primates hasta pollos, lo que significa que estaba presente en el antepasado que los mamíferos compartían con los dinosaurios.

Sin embargo, casi todos los humanos tienen una versión diferente del gen (al buscar un cuarto de millón de genomas en una base de datos, los investigadores solo pudieron identificar tres instancias de la versión neandertal). La diferencia es sutil, el intercambio de un aminoácido estrechamente relacionado en un solo lugar del gen, pero es una diferencia. (Para aquellos que se preocupan, es valina isoleucina).

Pero NOVA1 es el tipo de gen en el que los pequeños cambios pueden tener un gran impacto. Los ARN que se utilizan para fabricar proteínas se componen inicialmente de una mezcla de partes útiles separadas por espaciadores inútiles que deben unirse. Para algunos genes, las diferentes partes se pueden unir de más de una manera, lo que hace posible obtener formas distintas de una proteína a partir del mismo ARN inicial. NOVA1 regula el proceso de empalme y puede determinar qué forma de genes múltiples se produce en las células en las que está activo. Xa NOVA1, las células en las que está activo incluyen muchas partes del sistema nervioso.

Si el último párrafo fue un poco confuso, la versión corta es esta: NOVA1 puede cambiar los tipos de proteínas producidas en las células nerviosas. Y debido a que el comportamiento es un área donde los humanos modernos pueden haber sido diferentes de los neandertales, es un enfoque interesante de este tipo de estudio.

De nuestros nervios

Obviamente, existen problemas éticos al tratar de ver qué haría la versión neandertal en humanos reales. Pero algunas tecnologías desarrolladas en la última década más o menos ahora nos permiten abordar esto de una manera muy diferente. Primero, los investigadores pudieron tomar células de dos personas diferentes y convertirlas en células madre, capaces de convertirse en cualquier célula del cuerpo. Luego, utilizaron la tecnología de edición de genes CRISPR para convertir la versión humana del gen a la versión neandertal. (O, si es menos caritativo, podría llamarlo la versión del pollo).

Después de realizar controles minuciosos lo indicaron NOVA1 fue el único gen alterado por edición, los investigadores indujeron a las células madre a formar neuronas típicas de la corteza cerebral.

Los grupos de células neurales resultantes eran más pequeños cuando se formaban a partir de células con la versión neandertal de NOVA1, aunque estos grupos tenían una forma de superficie más compleja. Las células con la versión neandertal también crecieron más lentamente y tendieron a sufrir un proceso que resultó en la muerte celular con mayor frecuencia. Así que quedó claro que la versión neandertal alteraba el comportamiento de las células madre al convertirse en células nerviosas.

Las diferencias también fueron evidentes a nivel genético. El equipo de investigación buscó genes que hubieran alterado la actividad (medida por los niveles de ARN mensajero) en células con neandertales. NOVA1. Había varios de ellos e incluían algunos reguladores clave del desarrollo neuronal. Y, como predijo un regulador de empalme, hubo cientos de genes que vieron cambios en la forma en que se unieron sus ARN codificadores de proteínas.

Muchos de estos genes parecen estar involucrados en la formación y actividad de las sinapsis, las conexiones individuales entre las células nerviosas que les permiten comunicarse entre sí. Como era de esperar, esto alteró el comportamiento de esas conexiones. Normalmente, las células nerviosas en cultivo forman conexiones y coordinan su actividad. En las celdas con la versión neandertal de NOVA1, había menos coordinación y un fondo más alto de células nerviosas que emitían señales aleatorias.

Una cuestión de contexto

Los resultados muestran claramente que tener la versión neandertal de NOVA1 no es algo bueno para las células nerviosas de los humanos modernos. Sin embargo, aún será necesario un poco de trabajo para determinar si todos los cambios descritos aquí son el producto de diferencias específicas entre las dos formas de la proteína o simplemente una consecuencia de que las células nerviosas no son saludables debido a genes mal regulados.

Pero los investigadores también advierten contra la sobreinterpretación de los resultados en general: aunque son sugerentes, estos hallazgos no son una indicación clara de que los cambios genéticos hacen que nuestro cerebro sea fundamentalmente diferente al de nuestros parientes más cercanos.

La evolución de la versión humana de este gen tuvo lugar en el contexto de muchos otros cambios sutiles en los genes humanos, sus secuencias codificantes o (más a menudo) las secuencias que regulan su actividad. Tales cambios podrían potencialmente compensar cualquier efecto dañino causado por las diferencias de actividad de la versión humana moderna de NOVA1. La caída repentina en la versión original del gen solo podría producir diferencias debido al desajuste entre el gen y todas esas compensaciones.

Por lo tanto, tomará un tiempo comprender cuánto significan las diferencias en este gen para el cerebro humano y neandertal. Pero la clave es que ahora se pueden hacer estas preguntas. Las tecnologías utilizadas para producir estos resultados no existían antes de este siglo: la edición de genes CRISPR tiene menos de diez años. Entonces, el hecho de que sepamos esto es bastante sorprendente.

Science, 2021. DOI: 10.1126 / science.aax2537 (Información sobre DOI).

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